Сбросить наши биологические часы можно щелчком молекулярного переключателя

Ученые нашли молекулярный переключатель, который заставляет «тикать» наши внутренние биологические часы. А понимание их механизмов работы, в свою очередь, поможет в разработке методов лечения нарушений сна и других последствий сбоя циркадных ритмов.

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего, Университетов Санта-Крус и Дьюка изучили, что заставляет наши биологические часы "тикать". В частности, они хотели понять, почему некоторые люди, которых называют жаворонками, живут по более короткому 20-часовому циклу по сравнению с обычным 24-часовым. Это различие в несколько часов в итоге может привести к нарушению суточного ритма организма и сна, а значит, и к неспособности функционировать синхронно с остальным обществом.

Циркадные ритмы важны почти для каждого аспекта нашей физиологии. И если биологические часы не выровнены должным образом с 24-часовым циклом Земли, это может вызвать множество проблем, от социального джетлага до различных заболеваний. 

В новом исследовании ученые сосредоточились на мутациях фермента казеинкиназы 1 (casein kinase 1, CK1), который регулирует основной тактовый белок, называемый PERIOD (PER). Эти тактовые белки находятся почти в каждой клетке нашего организма и являются так называемыми молекулярными часами. Мутации в CK1, изменяющие часы, были известны уже много лет, но было неясно, как именно они меняют время внутренних часов. Следовательно, и механизмов предотвращения этого явления ученые не знали. 

У многих людей с нарушениями фазы сна происходят изменения в их тактовых белках. Авторы исследовательской работы, недавно опубликованной в eLife, пояснили, что белки PER являются частью сложной петли обратной связи, в которой изменения в их численности устанавливают синхронизацию циркадных ритмов, а мутации, которые увеличивают скорость деградации PER, сбивают часы. Другими словами, ученые обнаружили молекулярный переключатель, который контролирует количество тактовых белков. Когда он работает правильно, то генерирует стандартные 24-часовые колебания.

Также исследования показали, как мутации в CK1 или в самом тактовом белке могут изменить баланс, отдав предпочтение деградации над стабилизацией.

Ученые провели структурный и биохимический анализ белков, которые позволили предположить, как работает переключатель. Чтобы подтвердить, что взаимодействия, наблюдаемые в пробирке, соответствуют поведению белков в живых клетках, исследователи провели компьютерное моделирование. Оно наглядно продемонстрировало молекулярную динамику переключения, показав, как белок CK1 поочередно переходит между двумя конформациями и как мутации заставляют его отдавать предпочтение одной из конформаций.

Понимание циркадных белков на молекулярном уровне позволит ученым разработать новые методы лечения дисфункций биологических часов, вызванных наследственностью, современными привычками, работой по сменам или старением. Механизм конформационного переключения и молекулярные особенности, выявленные в исследовании, помогут в разработке лекарств, нацеленных на киназный компонент часов.

Правильно настроенные биологические часы, в свою очередь, могут отсрочить наступление дегенеративных заболеваний и предотвратить некоторые метаболические, такие как диабет и ожирение.